丹參脂溶性成分之抗腫瘤生長特性

丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)為傳統中醫所使用的藥材，是用於治療心血管疾病的著名中草藥，在臨床應用中具有廣泛的生物活性，包括抗膽鹼酯酶、抗腫瘤、抗炎和抗血管病特性。其根部已分離出來的化合物成分主要包含脂溶性的二萜類成分與水溶性的酚酸成分，其中脂溶性成分已有50多種二萜類化合物已鑑定出來，大部分為丹參酮類，包括丹參酮I（tanshinone I）、丹參酮ⅡA（tanshinone ⅡA）、丹參酮 ⅡB（tanshinone ⅡB）、隱丹參酮（cryptotanshinone)等，為脂溶性成分中的主要活性成分，而丹參根部呈現深紅色就是因為丹參酮類存在於根表皮所致。

丹參的活性成分透過減少血管內皮細胞的增殖和遷移，並逆轉各種類型的血管生成細胞因子的釋放來減緩腫瘤進展，包括直腸癌(colorectal cancer)、骨肉瘤(osteosarcoma)、肺癌(Lewis lung carcinoma)、黑色素瘤(melanoma)和前列腺癌(prostate cancer)。丹參的三種主要二萜化合物包括丹參酮 I、丹參酮 IIA 和隱丹參酮，除了與心血管系統之效率有相關外，此3種化合物都已被證明具有獨特的抗腫瘤生長特性，包括誘導細胞凋亡、細胞週期停滯和腫瘤血管生成抑制等。

(1)丹參酮 I ：研究發現，高濃度的丹參酮 I對心血管疾病和發炎性疾病的治療作用具有臨床安全性，可有效使抗藥性腫瘤細胞失去活性；抑制由腫瘤壞死因子TNF-α和 IL-6 刺激誘導的核因子NF-κB的轉錄活性；值得注意的是，透過對內皮細胞和腫瘤細胞的直接影響，在缺氧或常氧條件下，丹參酮 I在腫瘤轉移中具有抗血管生成活性；丹參酮 I 可以減弱內皮細胞的增殖、遷移和分化，從而在其初始階段阻止腫瘤血管生成；在人類血管內皮生長因子hVEGF-A165基因觸發的肺癌小鼠模型中，丹參酮 I顯著下調 hVEGF-A165 的過度表達，使細胞停留在 S 期和 G2/M 期，有利於抗血管生成治療；丹參酮 I可治療各種異種移植腫瘤中微血管密度的衰減以及抑制人臍靜脈內皮細胞 HUVEC 的遷移和形成能力。

(2)丹參酮 IIA ：是丹參活性成分中經過很多全面性研究的化合物，據研究其為多種癌細胞類型（包括肺癌和骨肉瘤）中新血管形成的有效抑製劑，研究指出，丹參酮 IIA 透過阻斷 HIF-1α/β-catenin/TCF3/LEF1 信號通路，在各種人類結直腸癌細胞株中發揮抗血管生成作用，如 LoVo、SW620、HT-29、HCT-116 和 HUVEC；丹參酮 IIA 可誘導 HIF-1α 和 VEGF 表達受損，並抑制人類乳腺癌的生長。

丹參酮 IIA已被研究證實具有抗血管生成(anti-angiogenic)、抗氧化、抗發炎及抗腫瘤生長之特性。已有多篇研究報告發現丹參酮 IIA 在前列腺、肝臟、骨骼、口腔、食道、子宮頸、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia)癌細胞中具有抗癌活性，對一些癌細胞株具有細胞毒性(cytotoxic activity)，可引起胃癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌及白血球癌細胞株的細胞凋亡。亦有研究發現，丹參酮 IIA可誘導人類肝癌細胞株HepG2、人類肺癌細胞株 A549同時產生細胞凋亡(apoptosis)與細胞壞死(necroptosis)，對這種細胞死亡形式的研究在目前非常流行，基於細胞壞死的癌症治療(necroptosis-based cancer therapy)已被建議作為克服細胞凋亡抗性(necroptosis resistance)的替代方法。事實上一些晚期肺癌常因基於細胞凋亡的抗癌藥物已產生耐藥性，通常選擇 A549 細胞作為評估耐藥性的模型，而研究顯示丹參酮 IIA對肺癌治療有很大潛力，尤其是在避免產生細胞凋亡抗性方面有效。

(3)隱丹參酮：具有抗發炎、抗神經變性(antineurodegeneration)、抗氧化壓力(antioxidative stress)、抗血小板聚集(antiplatelet aggregation)、抗菌和抗腫瘤血管生成(antitumor angiogenesis)活性。隱丹參酮可抑制 U2OS 骨肉瘤細胞中的細胞增殖和 VEGF 誘導的血管生成；隱丹參酮抑制 U2OS 骨肉瘤細胞的細胞增殖和 VEGF 誘導的血管生成；透過破壞涉及 NF-κB 和 STAT3 通路的 TNF-α 的mRNA水平，並減少mRNA穩定因子HuR的細胞質易位，對各種癌細胞產生抗血管生成作用；隱丹參酮可抑制HUVEC細胞活性、管狀結構(tubular-like structure)形成、遷移及侵襲，是透過阻斷β-catenin 的轉錄與表達來抑制。

細胞壞死是一把雙面刃，透過消除癌細胞與抑制癌症的發生、生長及轉移來幫助預防癌症的發生。然而因細胞壞死而死掉的細胞會釋放某些分子或引發炎症反應，從而促進腫瘤細胞的生長與轉移，但這些缺點可以透過在傳統中醫藥處方中，結合使用抗發炎和抗轉移的植物化學成分來克服。中醫藥在對抗腫瘤所誘導的血管生成方面具有積極的藥理活性，天然化合物以及來自中醫藥的方劑在調節免疫功能、腫瘤增殖與轉移、加速血管生成和抑制化療引起的不良反應上具有重要功效。在傳統中醫醫理觀念，丹參具有活血化瘀的功效，其性味苦，微寒，入心、肝經，故相關文獻中記載丹參的藥性為活血化瘀、養血寧心、寬胸止痛，另有「一味丹參，功同四物」之說。

附註：

1.細胞凋亡(apoptosis)或程序性細胞死亡(programmed cell death)：是經過一種嚴格的基因調控所導致的單個細胞的死亡機制，是一種不可逆的細胞損傷表現，由體內或外在某些因素來觸發原先預存在細胞內的死亡程式，進而導致細胞主動性死亡的方式。由細胞形態，可觀察到細胞皺縮、細胞核裂解、以及細胞經核碎裂後形成的細胞質、胞器(organelle)及核碎片的物質；在生化特徵上，可從DNA電泳圖中看到呈現特徵性的梯狀(ladder)來判別。細胞凋亡的主要目的是為了要移除在發育過程中不必要的細胞，在過程中會產生一連串的生理現象，包括染色質固縮（chromatin Condensation）、DNA碎裂（DNA fragmentation）及核碎裂（nuclear fragmentation），在一般成年人的身體平均每天會有上百萬個細胞進行細胞凋亡。

2.細胞壞死(necroptosis)：也是一種不可逆的細胞損傷表現，被認為是因外部或內部物理性因素極度刺激時引起大片的細胞死亡，以細胞質膜的破裂、酶溶性變化為特徵，造成內含物散落到細胞間質，是一種非正常死亡。

相對於細胞壞死，細胞凋亡是細胞主動實施的，一般由生理或病理性因素引起。而細胞壞死則主要為缺氧造成，二者可以很容易透過觀察區分：在細胞凋亡過程中，細胞縮小，DNA被核酸內切酶降解成180bp-200bp片段，從DNA電泳圖可看到有層次的斷裂；而細胞壞死時，細胞腫脹，細胞膜被破壞、通透性改變，使胞器散落到細胞間質，需要巨噬細胞去清除，結果引起該局部組織產生發炎現象。相比起細胞壞死，細胞凋亡是更常見的細胞死亡形式，細胞凋亡受到抑凋亡因子和促凋亡因子的調控。

參考文獻：

1. C. Y. Lin, T. W. Chang, W. H. Hsieh, M. C. Hung, I. H. Lin, S.C. Lai and Y. J. Tzeng. 2016. Simultaneous induction of apoptosis and necroptosis by Tanshinone IIA in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells. Cell Death Discovery 2:16065.

2. C. Zhang , N. Wang , H. Y. Tan , W. Guo , S. Li , Y. Feng. 2018. Targeting VEGF/VEGFRs Pathway in the Antiangiogenic Treatment of Human Cancers by Traditional Chinese Medicine. Integr Cancer Ther.17(3):582-601.

3.霍其嶸 科學Online

https://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=78857